1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪（CAS:67914-60-7）详解：核心特性、合成路线与医药中间体应用

摘要：1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪（CAS：67914-60-7）是一种关键的哌嗪类医药中间体，分子式 C₁₂H₁₆N₂O₂，分子量 220.27。其结构中的乙酰哌嗪基团与酚羟基赋予其高反应活性，广泛用于合成三唑类抗真菌药如酮康唑、伊曲康唑等。本文从理化性质、合成工艺、主要应用、储存安全及常见问题等维度进行系统梳理，为医药研发、有机合成及采购人员提供高价值参考。

一、1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪基本信息

二、理化特性与结构特点

1. 物理化学性质

• 熔点：约 180–183°C

• 沸点：445.5±40.0 °C（预测值）

• 密度：1.235±0.06 g/cm³（预测值）

• 闪点：223.2±27.3 °C

• 蒸气压：低挥发性，常温常压稳定

• pKa：酚羟基弱酸性，可在碱性条件下成盐

2. 结构活性关系

1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪分子中包含两个关键官能团：

• 乙酰哌嗪环：提供碱性氮原子，可参与成盐、季铵化、酰化等反应，同时调节药物分子的亲脂性与水溶性。

• 4-羟基苯基：酚羟基是重要的修饰位点，可发生醚化、酯化、缩合、Mitsunobu反应等，用于连接多种活性侧链。

这种双官能团结构使其成为构建复杂药物分子和杂环化合物的理想有机合成砌块。

三、合成工艺路线

工业上常用合成方法以 4-(4-羟基苯基)哌嗪 为起始原料，经乙酰化反应制得。

4-(4-羟基苯基)哌嗪 + 乙酸酐 / 乙酰氯→ 1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪

工艺要点

• 乙酰化试剂：乙酸酐或乙酰氯，常用乙酸酐，反应温和。

• 反应溶剂：二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等。

• 缚酸剂：三乙胺、吡啶或碳酸钾，用于中和生成的酸。

• 后处理：减压浓缩、重结晶（常用甲醇/水或乙醇/水），得到高纯度白色固体。

实验室小量制备时，也可使用乙酰氯在低温下滴加，控制放热，避免酚羟基被过度乙酰化。控制乙酰化选择性与反应温度是提高收率的关键。

四、核心应用领域

1. 医药中间体：三唑类抗真菌药关键侧链

1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪是合成酮康唑、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物的重要中间体。

• 酮康唑中间体：其酚羟基与含二氧戊环侧链的卤代物发生醚化反应，构建酮康唑的完整骨架。

• 伊曲康唑中间体：通过类似醚化策略，将哌嗪-苯基片段引入伊曲康唑分子中，显著影响药物的抗真菌活性和药代动力学性质。

该中间体的质量直接影响原料药纯度，尤其是酚羟基残留、乙酰基水解杂质及重金属含量需严格控制。

2. 有机合成砌块与药物发现

由于同时具备可修饰的酚羟基和可脱保护的乙酰哌嗪结构，1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪广泛用于：

• 组合化学：构建含哌嗪-苯基骨架的化合物库，筛选抗抑郁、抗精神病、抗肿瘤等候选分子。

• 药物化学修饰：乙酰基可在碱性条件下水解释放游离哌嗪，进一步引入磺酰基、烷基、芳基等片段。

• 杂环合成：酚羟基可转化为三氟甲磺酸酯，参与Suzuki、Buchwald等偶联反应，扩展分子多样性。

3. 科研试剂与杂质对照

在药物质量研究中，1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪可作为：

• 工艺杂质对照品：用于酮康唑、伊曲康唑原料药及制剂的有关物质检测。

• 代谢产物参考：研究含哌嗪结构药物的水解、羟基化等代谢路径。

• 分析方法开发：HPLC、LC-MS/MS 方法验证中的标准品。

五、安全、储存与操作建议

1. 危险性概述

• 刺激性：对皮肤、眼睛和呼吸道有刺激性，粉尘吸入可能引起咳嗽或不适。

• 环境危害：避免直接排入水体，需按化学废液处理。

2. 操作防护

• 在通风橱中操作，佩戴防尘口罩、护目镜和丁腈手套。

• 避免与强氧化剂、强酸、强碱同时存放。

• 出现皮肤接触时，立即用大量肥皂水冲洗；眼睛接触用清水冲洗至少15分钟并就医。

3. 储存与运输

• 储存条件：2-8°C冷藏，密封避光，防止吸潮和乙酰基水解。

• 包装规格：常见 5g、25g、100g、1kg 等科研与工业包装。

• 运输：普通化学品条件，避免高温和剧烈碰撞。

六、质量标准与市场概况

市售 1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪主要质量指标：

该产品在医药中间体市场中需求稳定，供应商主要来自中国、印度，广泛应用于抗真菌原料药产业链。随着仿制药全球需求增长，高纯度、低杂质、稳定批次成为下游客户选择供应商的核心标准。

七、常见问题 FAQ

Q1：1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的CAS号是多少？
A：CAS号为 67914-60-7，是唯一主识别号。

Q2：1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪主要用来合成什么药物？
A：主要用于合成酮康唑、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物，是关键的哌嗪侧链中间体。

Q3：如何保存 1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪？
A：建议 2-8°C 密封避光保存，防止乙酰基水解和酚羟基氧化变色。

Q4：该化合物在水中的溶解性如何？
A：微溶于水，在甲醇、乙醇、DMSO 中溶解性良好。配制储备液时优先选择 DMSO 或甲醇。

Q5：合成过程中如何避免酚羟基被乙酰化？
A：酚羟基在温和条件下较难被乙酸酐完全乙酰化，但仍需控制温度在 0–25°C、缓慢滴加乙酰化试剂，并使用缚酸剂中和副产酸，可优先保护酚羟基或选用选择性乙酰化方法。

八、总结

1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪（CAS 67914-60-7）是兼具乙酰哌嗪和酚羟基双官能团的高价值医药中间体。其最突出的应用是作为酮康唑、伊曲康唑等三唑类抗真菌药的关键侧链中间体，同时在有机合成、药物发现和杂质对照领域有广泛需求。掌握其理化性质、合成工艺、储存要点及质量控制指标，有助于研发、生产与采购人员高效利用该化合物，提升项目成功率与供应链稳定性。