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| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 中文全称 | cis-苯甲酸-[2-溴甲基-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲酯 |
| 英文全称 | cis-2-(Bromomethyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dioxolane-4-ylmethyl benzoate |
| 常用别名 | CIS-BBD、Cis Bromo Benzoate (CBB)、Cis-Bromo-Ester |
| CAS号 | 61397-56-6 |
| EINECS号 | 262-765-9 |
| 分子式 | C₁₈H₁₅BrCl₂O₄ |
| 分子量 | 446.12 |
| 外观 | 白色结晶性固体/粉末 |
| 熔点 | 117~122°C |
| 沸点 | 517°C（760 mmHg） |
| 密度 | 1.512 g/cm³ |
| 闪点 | 266.5°C |
| 折射率 | 1.59 |
| 溶解性 | 不溶于水；微溶于氯仿、甲醇；溶于丙酮、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂 |
| 储存条件 | -20°C冷冻，惰性气氛（氮气）保护 |
| 商品纯度 | 98%~99%（HPLC） |
顺式溴代酯是咪唑类/三唑类抗真菌药物最起始的通用关键原料，其合成的难易程度和成本直接决定了下游抗真菌药的工业化可行性。
| 药物名称 | 类别 | 临床地位 |
|---|---|---|
| 酮康唑（Ketoconazole） | 咪唑类 | 一线广谱抗真菌药，外用/口服 |
| 伊曲康唑（Itraconazole） | 三唑类 | 深部真菌感染一线用药，抗真菌谱最广 |
| 特康唑（Terconazole） | 三唑类 | 主要用于阴道念珠菌病 |
| 新康唑 | 咪唑类 | 外用抗真菌 |
这四种药物共享同一个起始骨架——即顺式溴代酯提供的2-(2,4-二氯苯基)-2-取代甲基-1,3-二氧戊环母核结构。
顺式溴代酯的设计是典型的"多官能团正交保护+活性位点"策略：
溴甲基（-CH₂Br）：高活性离去基团，是与咪唑/三唑发生 N-烷基化亲核取代反应 的位点，用于引入唑环（抗真菌药效团）。
2,4-二氯苯基：抗真菌活性必需的芳环结构，与真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51）的疏水口袋结合。
1,3-二氧戊环：对原酮羰基的环状缩酮保护，同时构建药物所需的五元环骨架；其顺式（cis）立体构型直接决定终产物的生物活性——反式异构体活性极低甚至无活性。
苯甲酸酯（-OCOPh）：对4位羟甲基的保护基，在后续步骤中经碱水解除去，再转化为甲磺酸酯/对甲苯磺酸酯等更好的离去基团，用于与哌嗪侧链缩合。
酮康唑是顺式溴代酯下游最经典、用量最大的品种，合成路线如下：
顺式溴代酯 │ ① 与咪唑发生N-烷基化（溴被咪唑基取代） ▼ 顺式咪唑基缩酮苯甲酸酯 │ ② 碱性水解，脱去苯甲酰保护基 ▼ 顺式醇（cis-醇，CAS 67914-86-7 相关中间体） │ ③ 与甲磺酰氯/对甲苯磺酰氯反应，生成活性酯（甲磺酸酯/对甲苯磺酸酯） ▼ 顺式磺酸酯（高活性离去基团） │ ④ 与1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪侧链发生O-烷基化缩合 ▼ 酮康唑（Ketoconazole）
伊曲康唑结构更复杂，合成路线更长，但起始步骤同样依赖顺式溴代酯：
顺式溴代酯 │ ① 与1,2,4-三唑反应（引入三唑环） ▼ 三唑基缩酮中间体 │ ② 水解脱苯甲酰基 → 甲磺酰化 ▼ 三唑基磺酸酯 │ ③ 与哌嗪侧链缩合 ▼ 哌嗪缩合物 │ ④ 水解脱乙酰基 → 与对硝基氯苯缩合 → 氢化还原 │ ⑤ 氯甲酸酯酰化 → 水合肼反应环合 → 烷基化 ▼ 伊曲康唑（Itraconazole）
伊曲康唑因合成步骤多、总收率低，其原料药价格显著高于酮康唑，顺式溴代酯作为起始原料的成本占比也更为关键。
康唑类药物的1,3-二氧戊环上，2位取代基（二氯苯基+溴甲基）与4位取代基（苯甲酸酯甲基）的相对立体构型必须为顺式（cis），原因：
终产物与真菌CYP51酶结合时，需要特定的空间取向；反式（trans）异构体无法正确嵌入活性口袋。
反式异构体不仅无药效，还可能带来毒副作用，因此药典对顺式纯度有严格要求。
合成中天然产生顺反混合物，必须通过拆分+重结晶获得高顺式纯度产品。
| 对比项 | 传统工艺 | 改进"一锅煮"工艺（CN104230876B） |
|---|---|---|
| 原料 | 2,4-二氯苯乙酮 + 甘油 | 2,4-二氯苯乙酮 + 甘油 |
| 缩酮化 | 甲苯回流脱水（高温、长时、有毒溶剂） | 室温，二氧六环/氯仿溶剂 |
| 溴化 | 缩酮分离后再用溴素溴化（两步） | 缩酮化与溴化同时进行（一锅） |
| 顺反比 | 约 1.5 : 1 | 约 3.6 : 1 |
| 理论最大收率 | ≤60% | 显著提高 |
| 实际总收率 | ~40% | ~70% |
| 溶剂置换 | 多次置换，成本高、安全风险大 | 同一溶剂体系，无需置换 |
| 三废量 | 大（近60%产物作废料） | 小（反式废料大幅减少） |
改进工艺的核心创新点：将α-溴化与缩酮化合并为"一锅煮"，在催化剂（苄基三甲基溴化铵/溴化铜）存在下，溴代试剂同时对酮羰基旁甲基进行溴化、并实现羰基与甘油的缩酮化，顺反比从1.5:1提升至3.6:1，总收率从40%提升至70%。
除核心医药中间体外，部分供应商和文献提及以下延伸用途，但均缺乏像康唑类药物那样明确的工业化文献支撑，多为供应商泛化描述：
| 应用方向 | 说明 | 证据强度 |
|---|---|---|
| 兽药抗真菌 | 动物真菌感染治疗药物的中间体 | 供应商宣称，无具体品种文献 |
| 合成激素 | 部分印度供应商列为此类用途 | 弱，可能为营销泛化 |
| 维生素/氨基酸合成 | 同上 | 弱 |
| 农用化学品 | 农用抗真菌剂中间体 | 供应商提及，无具体品种 |
| 有机合成通用试剂 | 利用溴甲基进行亲核取代、偶联反应构建复杂分子 | 合理，但非大宗应用 |
| 香料/香精/聚合物 | 个别供应商列出 | 极弱，缺乏实际案例 |
结论：顺式溴代酯的绝对主导应用是康唑类抗真菌药中间体，占其工业用量的95%以上；其他方向均为边缘或潜在应用。
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| GHS分类 | GHS07（警告） |
| 危险性说明 | H302（吞食有害）、H312（皮肤接触有害）、H315（造成皮肤刺激）、H319（造成严重眼刺激） |
| 防护措施 | P280（戴防护手套/护目镜/防护服）；P305+P351+P338（如入眼，立即用水冲洗数分钟） |
| REACH注册 | Inactive（未注册） |
| 储存 | -20°C冷冻，惰性气氛（氮气）下密封保存，避光、防潮 |
| 注意事项 | 缩醛结构对酸不稳定，避免与酸性物质接触；溴甲基具有烷基化活性，应避免直接接触皮肤 |
据ChemicalBook统计，全球登记供应商约250家，其中：
| 国家/地区 | 供应商数量 |
|---|---|
| 中国 | 166家 |
| 印度 | 50家 |
| 美国 | 21家 |
| 德国 | 2家 |
| 加拿大 | 2家 |
| 英国 | 6家 |
| 欧洲其他 | 2家 |
| 斯洛伐克 | 1家 |
中国是全球顺式溴代酯的最大生产和出口国，这与中国是酮康唑、伊曲康唑原料药的主要生产国直接相关。
标准纯度：98%~99%（HPLC）
包装规格：1kg起订，工业级25kg/桶
价格参考：1688平台约32元/单位（小包装零售价，工业大批量采购需询价）
价格驱动因素：2,4-二氯苯乙酮原料价格、溴素价格、环保政策（溴素生产受限）、下游酮康唑/伊曲康唑原料药需求
顺式溴代酯（CAS 61397-56-6）是一个高度专一化的医药中间体，其工业价值几乎完全绑定在酮康唑、伊曲康唑、特康唑、新康唑四类唑类抗真菌药物的合成上。它的分子结构经过精心设计——溴甲基提供反应活性位点、2,4-二氯苯基提供药效团、二氧戊环提供立体骨架、苯甲酸酯提供正交保护——是典型的多官能团手性中间体。
其顺式立体构型是核心质量指标，直接决定下游药物的生物活性，因此生产中顺反比和拆分效率是成本控制的关键。中国凭借完整的唑类原料药产业链，是全球最大的顺式溴代酯生产国和出口国。
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